西湖大学:发现百年信号通路Notch新的关键调控蛋白
北京义翘神州
2021-10-13 09:58

Notch信号通路最初由Mohr在1919年发现于果蝇,已超过百年研究历史。此信号通路被认为是最重要的信号转导途径之一,从秀丽线虫到哺乳动物各物种中都高度保守,在调节细胞凋亡、分化和迁移,尤其是在细胞发育过程中具有重要作用。Notch信号的失调与多种人类遗传病和癌症有关,如发育综合征、阿尔兹海默症、心血管疾病,以及白血病、鳞状癌症等。但目前对Notch信号通路蛋白质相互作用的构成及调节机制所知较少。

近日,西湖大学生命科学学院的研究团队在Developmental Cell杂志上发表了题为:Low-density Lipoprotein Receptor-related Protein 1 Mediates Notch Pathway Activation的研究论文。首次在人类细胞系中建立Notch信号通路蛋白互作网络,系统研究蛋白间的调控机制,并发现了关键的上游调控因子LRP1,揭示靶向LRP1的药物可用于Notch通路异常激活的疾病治疗。

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(图注:来自参考文献)

为了全面了解Notch通路的蛋白互作网络,研究人员构建了13个核心蛋白的稳转细胞系,包括3个细胞外配体(DLL1/3/4)、2个Jagged配体(JAG1/2)、4个Notch跨膜蛋白(NOTCH1/2/3/4)、1个DNA结合蛋白(RBPJ)和3个转录共激活因子(MAML1/2/3)。通过串联亲和纯化-级联质谱法鉴定与13个核心成分相关的蛋白质。研究共鉴定21031种蛋白质的141915个肽,建立人类Notch信号通路的蛋白互作网络,拓宽了目前对此通路的认知。

通过对遗传和表型数据与生物信息学分析相结合,在扩展Notch通路的同时,也确定了许多关键的调控因子,比如低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP1)。研究发现LRP1介导细胞外配体的泛素化,进而影响配体的循环、膜的定位及稳定性。并在与Notch失调相关的先天性心脏病、急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)及鳞状细胞癌(SCC)中均发现LRP1突变和表达异常,这说明LRP1很可能参与Notch信号通路调控。

总之,研究人员利用蛋白质组学和生物信息学建立人类Notch信号通路蛋白互作图谱,并发现一个关键上游调控因子LRP1,可作为Notch相关疾病潜在的药物治疗靶点。

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参考文献:

Bian et al., Low-density Lipoprotein Receptor-related Protein 1 Mediates Notch Pathway Activation. Developmental Cell (2021)