本文转载自"BioWorld"。

近年来，基因治疗领域取得了重大的突破，2017年底，著名基因治疗公司Spark Therapeutics开发的Luxturna获得美国食品药品监督管理局FDA批准上市，成为首款在美国获批的“体内给药型”基因疗法，开创了基因疗法的新篇章。

2019年，诺华公司研发的Zolgensma成功上市，用于治疗脊髓性肌肉萎缩症（SMA），同时也成为史上最贵药物，Zolgensma一次治疗费用为210万美元，折合人民币1500万，相当于北京三环的一套房。

然而，如此天价数字，却让我们不禁深思：有多少人承受得起治疗费用，基因治疗真的值这个价吗？它是否具有“化腐朽为神奇”的功效？它会不会有副作用？

近日，国际顶尖学术期刊 Science 发表了一篇新报导：Virus used in gene therapies may pose cancer risk, dog study hints。

该报道称，一项在狗中进行的AAV病毒基因治疗试验，效果明显，但是检测发现AAV病毒携带的治疗性基因片段有些被整合到了狗的染色体上控制生长的基因附近，有诱发癌症的可能性。这项研究打破了AAV病毒载体绝对安全的神话。腺相关病毒（adeno-associated virus，AAV）是目前发现的一类结构最简单的单链DNA缺陷型病毒。而重组腺相关病毒载体(rAAV) 源于非致病的野生型腺相关病毒，具有安全性好、宿主细胞范围广和在体内表达时间长等特点，目前的科学界共识是AAV不会导致任何人类疾病，因此成为目前最有前景的基因治疗载体。

AAV基因疗法通过AAV病毒将治疗性基因输送到特定的组织和器官中，这些治疗性基因在这些非分裂细胞中以游离体形式稳定存在并表达，从而有效治疗单基因遗传病，例如血友病、家族性渐冻症等（BioWorld曾有非常多的相关报道和解读）。

截止到2018年底，ClinicalTrials.gov上已有145项使用重组AAV载体的临床试验，也已有两项AAV疗法被FDA批准上市，AAV这个被认为是最有前景的基因治疗载体风光无限，高歌猛进。

然而，近年来不断有研究表明AVV可将外源基因片段插入到染色体上，这是否会影响细胞增殖凋亡等功能，并最终导致癌变，正是科学家们一直担忧的事情。

Jocelyn Kaiser在文章中指出：一项最新研究证明，对10年前用AAV治疗过的患有血友病的狗进行检测发现，AAV载体很容易将携带的基因片段整合到宿主DNA中控制细胞生长的基因附近，这很可能诱导肿瘤的发生。

美国国家人类基因组研究所基因治疗研究员Charles Venditti表示“这些新数据既是好消息也是坏消息”——基因整合到染色体上而不是呈游离状态，其治疗效果会更持久。

来自加拿大女王大学的David Lillicrap也说道：“AAV确实发生了整合，但也使得疗效更好更持久”。而关于AAV载体的这种整合是否会造成癌症风险，David Lillicrap表示：“我们知道的还不够多。”

事实上，早期的一些基因治疗方法，正是采取将治疗性基因整合到染色体上的策略，例如早期的逆转录病毒疗法，然而这种方案因极易引起癌症而被束之高阁。

与之相比，AAV病毒主要以游离体形式存在于非分裂的成熟细胞中，被认为是更安全的选择。

然而，近20年来，科学界对AVV基因疗法安全性的怀疑从未停止。先前已有研究发现：在新生小鼠体内注入高剂量的AAV病毒后，它可以将其遗传物质整合到动物的DNA中，最终导致肝癌的发生。

但许多基因治疗专家仍然认为，在新生小鼠身上的发现与人类成年人无关。Jocelyn Kaiser报道的最新研究发现正是在大型的、成年的患有A型血友病的狗中进行，使得AAV基因治疗安全性问题再一次闯入科学家及公众的视野！

该研究中，共有9只经AAV治疗的患有A型血友病的狗，其中7只狗在治疗后成功稳定产生凝血因子Ⅷ。这似乎是一个令人振奋的消息，然而，研究的领导者Denise Sabatino在美国血液学会年会上报告：其中2只狗血液中凝血因子Ⅷ的含量在3年后仍在上升，而到了7-8年后，便达到了最初水平的4倍左右。

在结束实验并研究了6只狗的肝脏后，Denise Sabatino及其团队发现，在每只狗的肝脏中，AAV携带的治疗性基因片段（凝血因子Ⅷ）已经整合到狗肝脏细胞基因组的许多地方，有些甚至整合在影响细胞生长的基因附近。

此外，这些狗的某些肝脏细胞分裂得比其他细胞更快，并形成子细胞团块。因此，Denise Sabatino等怀疑这些基因插入物激活了生长相关基因，使得这些肝脏细胞更为快速地分裂，这也解释了为什么那2只狗血液中凝血因子Ⅷ水平持续上升。

对此，科学家们却产生的不同的看法。即便，AAV基因治疗出现了纰漏，仍然由不少研究人员认为整合程度相对较低，狗的肝脏似乎很健康，并且他们的凝血因子Ⅷ的水平相对稳定。

美国圣犹达儿童研究医院的Andrew Davidoff 说道：“我不认为有什么太出乎意料的。”（该医院赞助了B型血友病患者的第一个成功的基因治疗试验，该试验也使用了AAV载体）。

然而，AAV整合现象是持续性的，在这种情况下，肝脏细胞获得快速分裂增殖的新突变并最终诱发肿瘤似乎只是时间问题。美国国家人类基因组研究所基因治疗研究员Charles Venditti问道：“如果这些狗再活5年呢？”

总的来说，Denise Sabatino团队的研究在狗模型上证实了AAV基因疗法会将基因片段整合宿主细胞染色体上，并可能诱发癌症。

1999年，患有严重遗传病鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症的18岁少年Jesse Gelsinger，在接受宾夕法尼亚大学人类基因治疗研究所所长Jim Wilson教授主导的腺病毒基因治疗临床实验后，发生严重免疫反应后死亡，成为第一个因基因治疗而死的人。

此后，美国FDA开始调查并严格审核基因治疗临床试验，当时基因治疗明星载体腺病毒也因此逐渐没落。

Jesse Gelsinger（图左），Jim Wilson教授（图右）

目前该研究尚未正式发表，却已经广泛引起了科学家的注意和思考，之前认为非常安全的AAV病毒竟然有潜在致癌性，那么，AAV基因疗法甚至于基因治疗在安全性上是否存在致命缺陷？

如果，基因治疗在有效性和安全性上只能二选其一，该如何抉择？AAV病毒载体又将何去何从？