摘要：毛囊真的可以再生吗？是什么原理可以让毛囊再生？耶鲁大学的研究团队发现了一种新的诱导毛囊形成的分子信号。不久的将来，毛囊再生或许真的可行。
脱发已经是一个世界性难题，仅我国就有超2.5亿人饱受脱发困扰。据《2020国民健康洞察报告》称，脱发问题位列国民健康TOP10榜单。一般情况下，每天掉50-100根头发为正常现象，但如果持续2-3个月每天掉发超过100根则属于脱发现象。当下，由于社会生活压力的不断增加，越来越多人有严重脱发问题，到底如何才能摆脱“脱发焦虑”，保住“头顶大事”呢？
脱发星人的福音：毛囊再生又迎新希望
近日，来自美国耶鲁大学的一项新研究，让脱发患者看到了“头发新生”的希望。在这项研究中，研究人员采取了一种独特的方法来确定诱发毛囊形成的分子信号，使毛囊再生进一步成为可能。相关研究结果以“Decomposing a deterministic path to mesenchymal niche formation by two intersecting morphogen gradients”为题，发表在Developmental Cell上。
图1 研究成果（图源：Developmental Cell）
几十年来，科学家一直无法解决毛囊再生问题。因为真皮聚集物（DC），即诱导毛囊生长和分化的信号中心形成的速度太快而难以可视化和被捕捉。真皮聚集物是一种位于皮肤表皮层之下的细胞簇，它通过向皮肤外层发送信号，指示其形成毛囊并确定毛囊大小，充当毛囊活动的中央指挥官。厘清信号形成的步骤一直是研究人员的一个重要挑战，因为这个过程很难随着时间推移而被追踪。研究人员表示，克服这一障碍可以打开植发大门，通过复制真皮聚集物来测试新的脱发药物，并在3D培养模型中生成毛囊。
在这项研究中，研究人员利用小鼠皮肤单细胞RNA测序数据设计了一种算法，将一系列的单细胞概况“快照”对齐，以重建真皮聚集物的发展过程，从而勾勒出未成熟的皮肤细胞走向成熟的路径。更重要的是，研究人员可通过使用这种方法调查在这个过程中作为引擎的分子信号，通过将计算结果与体内遗传实验相结合，能够确定参与真皮聚集物形成的关键信号。这项工作对于开发新的毛发再生法至关重要，将有助于为成年人的毛囊再生应用铺平道路。此外，研究结果还显示了该算法可以被用来理解以前无法捕捉的信号和细胞行为。
研发治疗脱发技术，科学家一直在路上
1. 干细胞疗法为治疗脱发带来希望
Dermatologic Surgery杂志上发表了一项题为“The Effect of Conditioned Media From Human Adipocyte-Derived Mesenchymal Stem Cells on Androgenetic Alopecia After Nonablative Fractional Laser Treatment”（图2）的研究论文，该项研究表明，脂肪来源间充质干细胞培养液（Conditioanl Media From Human Adipocyte-Derived Mesenchymal StemCells, ADSC-CM）可以显著提高雄激素性脱发（AGA）患者的毛发密度和体积[2]。
图2 研究成果（图源：Dermatologic Surgery）
在这项研究中，研究人员对30名接受非消融点阵激光治疗的患者局部给予ADSC-CM或安慰剂溶液处理。研究人员通过拍摄记录患者每次就诊时的毛发密度以测量毛发密度的变化趋势，并与临床数码照片比较，得到整体改善评分（GIS）。治疗期间头发密度变化显示，与安慰剂组相比，ADSC-CM组患者的头发密度显著提高，其GIS也显著高于安慰剂组。此外，在研究期间并未发现应用ADSC-CM后出现相关不良反应[2]。
这一研究表明ADSC-CM在治疗AGA方面具有显著效果，局部接受ADSC-CM治疗对于AGA患者来说是一项有效之选。
2. 调节性T细胞激活毛囊干细胞，促使毛囊再生
2017年，美国加州大学旧金山分校的研究人员发现了毛发生长的新机制，即皮肤中的调节性T细胞能直接激活毛囊干细胞，进而促使毛囊再生[3]，相关研究成果以“Regulatory T Cells in Skin Facilitate Epithelial Stem Cell Differentiation”为题，发表在Cell上。研究表明，调节性T细胞在毛囊再生过程中起到了至关重要的作用，一旦移除了皮肤中的调节性T细胞，毛发就不再生长[3]。
图3 研究成果（图源：Cell）
在这项研究中，研究人员首先暂时移除了小鼠皮肤中的调节性T细胞，并脱去小鼠毛发，以观察小鼠毛发的后续生长情况。结果发现，与对照组小鼠相比，移除了调节性T细胞的小鼠无法生长出头发。接下来，研究人员通过荧光标记跟踪毛发生长不同阶段的小鼠皮肤中调节性T细胞，发现常驻皮肤中的调节性T细胞大多富集在毛囊附近，并且数量会在毛囊进入再生阶段前增加三倍。并且，研究人员发现在剃掉皮肤后的头三天内剔除皮肤中的调节性T细胞，会阻断毛发再生。一般情况下，毛囊再生会在这三天内被激活，一旦毛囊再生开启，在三天后剔除调节性T细胞，对毛发再生就不会有影响。
这一研究表明，调节性T细胞在毛囊再生过程中起重要作用，将有助于更好地探索治疗脱发的方法。
当前脱发治疗主流手段：植发+药物缓解
1. 植发
2020年中国脱发人口超过2.5亿，而实施的植发手术仅有51.6万例，渗透率为0.21%。庞大的脱发人群加上极低的市场渗透率，暗示了以植发为代表的中国毛发医疗服务行业，将成为一个爆发式增长的风口。
植发手术发展至今，经历了早期实践期、理论探索期、技术过渡期、技术成熟期。1995年，美国医生Bernstein和Rassman第一次提出“毛囊单位移植”（Follicle Unit Transplant，FUT）概念。1997年，他们再次提出如果用显微镜来获取毛囊单位，能将效率提升至10%。随后，FUT发展成为风靡全球的成熟植发手术。
与先前的植发手术相比，FUT具有的显著优势如下：
①可完全按照毛囊单位的自然状况进行毛囊的分离和种植；
②使用显微镜分离毛囊比肉眼下分离毛囊，可减少30%-50%的毛囊损伤；
③毛囊移植成活率远远高于传统植发手术的成活率[4]。
同时，FUT也具有一定的缺陷，主要包括：
①需要强大的手术团队及过硬的外科操作手术；
②需要较长时间完成头皮切取和头皮条分离；
③必须从后枕部提取皮瓣，容易造成伤口、留下疤痕，并且疤痕无法完全去除[4]。
2002年，美国Rassman博士提出了“毛囊单位抽取手术”（Follicular Unit Extraction，FUE）。其优势在于：无需开刀，创口小、痛感低、愈合快，术后能恢复良好的外表形象；移植提取的范围比较打，甚至可以从胡须部位提取毛囊。
FUT和FUE是目前国际上公认的成熟植发手术。
2. 通过药物缓解脱发
★ JAMA研究：治疗男性脱发，每天口服0.5mg度他雄胺最有效
今年2月，一项发表在JAMA Dermatology上的荟萃研究，总结分析了23项研究，揭示了使用不同剂量的三种口服和外用药物（米诺地尔、度他雄胺和非那雄胺）2到4个月对男性头发稀疏的影响，该项研究题为“Relative Efficacy of Minoxidil and the 5-α Reductase Inhibitors in Androgenetic Alopecia Treatment of Male Patients: A Network Meta-analysis”（图4）。
图4 研究成果（图源：JAMA Dermatology）
该项研究中，研究人员对患者在治疗24周后和48周后总毛发数以及毛发增长数进行统计，以衡量治疗效果。结果表明，每天服用0.5 mg度他雄胺最有效，其他依次是口服0.5 mg/d非那雄胺、0.5 mg/d米诺地尔、1 mg/d非那雄胺、5%局部米诺地尔、2%局部米诺地尔和0.25 mg/d米诺地尔[5]。
★ 关注女性脱发的FOL-005
在脱发产品多关注男性群体的背景下，瑞典Follicum公司曾积极研发出一款治疗女性脱发的产品FOL-005。FOL-005是一种以人蛋白骨桥蛋白（和头发生长相关）为基础的合成肽，被认为最有可能成为米诺地尔和非那雄胺的强有力的竞争者。
2018年，在一项确认FOL-005安全性的临床研究中，研究结果表明，接受FOL-005治疗后，患者的头皮平均每平方厘米增加7根毛发，与基线相比，这一毛发增长量具有统计学意义。并且，接受最高剂量FOL-005治疗的受试者，其毛囊数量显著增加了11%。此外，生长期与休眠期的毛发数量之比增加了18%，而安慰剂的相应数量为负16%。以上这些结果，均表明FOL-005是一款有治疗前景的脱发产品。
★ “脱发星人的希望”——JAK抑制剂
由JAK介导的信号通路包括JAK-STAT通路、MAPK通路和P13k-AKT通路等，其中参与斑秃发病机制的许多细胞因子都依赖于JAK-STAT信号传导，因此JAK-STAT被认为是斑秃治疗中很有吸引力的一个信号通路[6]，JAK抑制剂也被认为是治疗斑秃的一种有效方案。目前，美国批准的JAK抑制剂包括治疗血液疾病的芦可替尼和治疗类风湿关节炎的托法替尼、巴瑞替尼、乌帕替尼等。
其中，巴瑞替尼最有潜力成为首款FDA批准的斑秃疗法。巴瑞替尼是一款口服JAK抑制剂，能够抑制所有的JAK酶，尤其对JAK1、JAK2和TYK2的抑制能力更强。在一项临床试验中，接受4mg巴瑞替尼治疗的患者，在治疗24周时毛发生长显著改善。28.2%巴瑞替尼组患者的毛发覆盖率超过80%，而对照组只有1.3%患者的毛发覆盖率超过80%，这些患者接受脱发治疗前平均毛发覆盖率只有14.5%。
脱发是一个亟待解决的“世界性难题”，诸多科学家正不遗余力地寻找有效解决方案。如今，得益于植发技术的进步和对症药物的研发，我们已经可以对脱发进行一定程度地治疗。希望后续有更多的相关研究，可以有效帮助到有脱发困扰的各位。
题图来源：YouTube，仅用于学术交流。
撰文|木子久
排版|露娜
参考资料：
[1]Qu R, Gupta K, Dong D, et al. Decomposing a deterministic pathto mesenchymal niche formation by two intersecting morphogen gradients. DevCell. 2022 Apr 6:S1534-5807(22)00205-2. doi: 10.1016/j.devcel.2022.03.011. Epub ahead of print. PMID: 35421372.
[2]Lee YI, Kim J, Kim J, et al. The Effect of Conditioned Media From Human Adipocyte-Derived Mesenchymal Stem Cells on Androgenetic Alopecia After Nonablative Fractional Laser Treatment. Dermatol Surg. 2020Dec;46(12):1698-1704. doi: 10.1097/DSS.0000000000002518. PMID: 32769526.
[3]Ali N, Zirak B, Rodriguez RS, et al. Regulatory T Cells in Skin Facilitate Epithelial Stem Cell Differentiation. Cell. 2017 Jun1;169(6):1119-1129.e11. doi: 10.1016/j.cell.2017.05.002. Epub 2017 May 25.PMID: 28552347; PMCID: PMC5504703.
[4]中国植发业的过去、现在与未来——深度解析雍禾植发《植发医生分级诊疗体系白皮书》
[5]Gupta AK, Venkataraman M, Talukder M, et al. Relative Efficacy of Minoxidil and the 5-α Reductase Inhibitors in Androgenetic Alopecia Treatment of Male Patients: A Network Meta-analysis. JAMA Dermatol. 2022 Mar1;158(3):266-274. doi: 10.1001/jamadermatol.2021.5743. PMID: 35107565; PMCID:PMC8811710.
[6]“秃”飞猛进！多款JAK抑制剂进入3期临床，促进头发再生不是梦？
