导读：BMS提交LAG-3+PD-1固定剂量复方上市申请，获FDA优先审评；最新研究发现脂肪酸改变或与癌细胞获得性耐药有关；科学家首次发现脂肪细胞向心肌细胞递送线粒体，诱发抗氧化反应来保护心肌……生物探索与您一起关注“药闻”，探索生物科技的价值！
【新药进展】
1、BMS提交LAG-3+PD-1固定剂量复方上市申请，获FDA优先审评
9月20日，百时美施贵宝（简称“BMS”）宣布，FDA已经受理relatlimab（LAG-3）+nivolumab（PD-1）固定剂量复方组合的上市申请，用于治疗成人和12岁以上青少年（体重≥40kg）的不可手术切除或转移性黑色素瘤，PDUFA预定审批期限是2022年3月19日。如果该组合疗法获批，relatlimab将是继CTLA4、PD1-1/PD-L1之后上市的第3类免疫检查点抑制剂。
今年5月19日，BMS曾公布II/III期RELATIVITY-047研究的临床试验数据。结果显示，针对既往未经治疗的转移性或不可切除黑色素瘤患者relatlimab和nivolumab固定剂量复方作为一线疗法相比Opdivo单药治疗实现了具有统计学和临床意义的无进展生存期(PFS)获益（10.12 vs 4.63个月，HR=0.75; 95% CI: 0.62-0.92, p=0.0055）。Relatlimab和Opdivo固定剂量组合疗法的安全性可控，与之前报道的情况一致。
2、璧辰医药1类新药ABM-1310获批临床
9月18日，据CDE官网，璧辰（上海）医药科技有限公司（简称“璧辰医药”）1类新药ABM-1310胶囊的临床试验申请获受理。ABM-1310是璧辰医药自主研发的新一代BRAF抑制剂，具有理想的血脑屏障渗透率。在动物实验中，ABM-1310的大脑自由浓度达到100%。同时在相关的脑转移和脑原位动物模型中，ABM-1310显著优于维罗非尼，同等剂量的ABM-1310将中位生存期延长了一倍。2019年11月，该药在美国获批临床。
【基础科研】
1、最新研究发现脂肪酸改变或与癌细胞获得性耐药有关
近日，哈佛大学-麻省理工学院博德研究所团队在Science上发表了一项最新研究成果，揭示了持久存留癌细胞的特征，即癌细胞能够在靶向治疗后存活并继续增殖，可能与脂肪酸代谢的改变有关。研究者们开发了一套名为Watermelon的标记系统，准确捕捉到了少数能增殖的持久存留癌细胞，发现了这种代谢特征。在现有靶向治疗的基础上，加用抑制脂肪酸氧化的药物，有望清除掉这类细胞。
循环持久性癌细胞能够耐药并且增殖，这与细胞的氧化还原状态密不可分，而氧化还原状态又与细胞的代谢有关。研究人员分析了循环持久细胞、中度循环持久性和非循环持久性细胞的代谢物差异，发现多种代谢物的变化，都能指向脂肪酸氧化通路。上调或下调这一通路，都能导致循环持久性细胞的数量明显改变，有脂肪酸代谢细胞就能增殖，没有就不能，因而抑制FAO通路会对癌细胞的增殖产生一定抑制作用。
2、科学发现脂肪细胞向心肌细胞递送线粒体，诱发抗氧化反应保护心肌
近期，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的Philipp E. Scherer团队在《细胞·代谢》期刊发表重要研究成果。他们的研究结果表明，在慢性肥胖时，脂肪细胞会释放小细胞外囊泡（sEV）来响应线粒体应激。而这些sEVs中含有氧化受损的线粒体，进入循环被心肌细胞吸收，诱发心肌细胞产生活性氧（ROS）和抗氧化反应，从而保护心肌免受急性应激损伤。
心脏作为全身最重要的器官之一，必然有代偿各种应激的能力，该研究解释了心脏如何感知脂肪功能失调状态，启动防御措施来防止脂质毒性。同时，该研究也可以部分解释“肥胖悖论”，肥胖患者或通过脂肪细胞与心肌细胞的相互作用，启动心肌的抗氧化反应，从而有更好的短中期心血管预后。这项研究首次描述了组织间线粒体的功能性转移。通过更深入了解脂肪的应激信号，未来有可能利用该机制改善肥胖和非肥胖人群的心脏健康。
【前沿技术】
1、优于老一代细胞免疫疗法的TIL疗法
TIL是一种细胞免疫疗法，从20世纪80年代就已经用在患者身上，主要治疗黑色素瘤，到目前为止，有效率达到50%左右，包括22%的晚期患者被临床治愈。随着科学和临床进步，尤其是基因测序和免疫特异性检测技术的成熟，最近它开始在其他癌症类型中展现疗效。TIL和老一代细胞免疫疗法，比如CIK，有两个非常重要的区别：免疫细胞来源不同，TIL的免疫细胞来自于肿瘤组织，而CIK来自血液。不同的来源，决定了免疫细胞识别肿瘤的能力。肿瘤里分离出的免疫细胞，有60%以上能识别肿瘤，而血液里面分离的免疫细胞，这个比例不到5%。不能识别癌细胞的免疫细胞，对患者来说没用。
另外，新一代TIL疗法增加了定向筛选过程，确保只扩增识别肿瘤细胞的免疫细胞。TIL不仅分离出的免疫细胞更对口，而且扩增的时候会再筛选，确保只留下针对癌细胞的免疫细胞。这些区别造成TIL疗法中输回的是大量专门针对癌细胞的免疫细胞，也进一步造成治疗效果的差异。
2、83%的小鼠肿瘤完全缓解，双靶点抗癌RNAi疗法来了！
近日，Phio Pharmaceuticals公布了INTASYL平台开发的双靶点RNA干扰（RNAi）疗法的最新研究结果，其开发的双靶点RNAi疗法可以使83%的小鼠肿瘤完全缓解，并能产生持久且具有肿瘤特异性的全身性免疫应答。RNAi疗法采用自递送（self delivering）进入细胞，所谓自递送，就是疗法不需要经过递送工具或电穿孔等方法送入细胞内。此项临床前研究的目的是为了探究同时靶向PD-1和BRD4这两个靶点的协同作用，BRD4是BET家族成员，多项研究表明，BRD4的表达失调与血癌、乳腺癌以及结肠癌等多种癌症疾病的形成有关。
此项研究所用药物有：mPH-762，靶向鼠PD-1 mRNA；PH-894，靶向鼠/人BRD4 mRNA；mPH-3861，靶向鼠PD-1和BRD4的mRNA。肝细胞癌小鼠模型显示，低剂量mPH-3861局部皮下给药治疗后，83%（12只中的10只）的小鼠的肿瘤获得完全缓解。除了较高的完全缓解率，mPH-3861治疗还诱导了持久的全身抗肿瘤免疫应答。Phio的研发副总裁Simon Fricker博士表示：“由于癌症是一种多因素疾病，因此一次能够解决多种因素显然更好。我们期待在临床试验中进一步验证INTASYL的治疗。”
【投资风向】
1、大脑数据公司Rune Labs完成2280万美元A轮融资
近日，神经科学精准疗法大脑数据公司Rune Labs完成2280万美元A轮融资，本轮融资由Eclipse Ventures领投。Rune Labs旨在填补下一代神经科学疗法在软件和数据支持方面的空白，使更多神经退行性和精神疾病患者受益于精准疗法，如帕金森病（PD）。Rune Labs研发的精密脑数据软件平台将电生理、脑成像和设备数据与可穿戴数据和临床标签整合，研究人员、药物研发人员和临床医生可借此指导治疗、发现隐藏的疾病表型并设计更有针对性的疗法。
2、剑指多种神经退行性疾病，Vanqua Bio获8500万美元助力
Vanqua Bio公司宣布完成8500万美元的B轮融资，由Omega Funds领投。本轮融资获得的资金将用于推进针对神经退行性疾病创新治疗方案的开发。该公司的先导项目专注于开发葡糖脑苷脂酶（GCase）的小分子激活剂。GCase是一种调节细胞内脂质稳态的酶。GCase活性的降低破坏了细胞的再循环中心——溶酶体的功能，并导致包括α突触核蛋白在内的毒性蛋白聚集，从而伤害神经元。α突触核蛋白的聚集是多种神经退行性疾病的标志之一，包括PD。编码GCase的GBA1基因突变可能造成戈谢病，并且与称为GBA-PD的帕金森病亚型和某些路易体痴呆（GBA-LBD）有显著相关性。本轮融资将在未来两年内推动公司的潜在“best-in-class”的GCase激活剂进入人体试验，最初主要针对治疗戈谢病和GBA-PD。
参考资料：
1.BMS提交LAG-3+PD-1固定剂量复方上市申请，获FDA优先审评
3.《自然》：揭开癌细胞“生生不息”之谜！哈佛和MIT团队开发追踪“持久存留”癌细胞的新系统，发现脂肪酸代谢改变或与获得性耐药有关
