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Cell子刊研究揭示:孕期多运动,补好维生素D,宝宝才会更健康!

2021/04/05 生物探索
导读:妇运动可以通过维生素D受体介导的胎盘超氧化物歧化酶3(SOD3)的表达和分泌增加,加强AMPK-IDH-αKG-TET信号传导,提高胎儿肝脏中去甲基化水平,进而改善后代的糖代谢功能和健康。

据国际糖尿病联盟(IDF)最新统计,目前全球患1型糖尿病的儿童有近110多万,有84%的孕妇患有妊娠糖尿病,近六分之一的婴儿在母亲怀孕期间会受高血糖的影响。有研究发现孕妇饮食不良会增加后代肥胖和患糖尿病的风险,但母体运动能改善后代的糖耐量、胰岛素敏感性等代谢健康指标。那么孕妇运动是如何对后代产生代谢影响的呢?或许我们可以利用其中的机制开发出新的疗法,控制代谢疾病向下一代的传播。

近日,来自美国哈佛医学院的研究人员在《Cell Metabolism》上发表了题为Placental superoxide dismutase 3 mediates benefits of maternal exercise on offspring health的研究成果,发现孕妇运动可以通过维生素D受体介导的胎盘超氧化物歧化酶3(SOD3)的表达和分泌增加,加强AMPK-IDH-αKG-TET信号传导,提高胎儿肝脏中去甲基化水平,进而改善后代的糖代谢功能和健康


https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.03.004

肝脏是调节糖脂代谢最重要的器官之一。为了探究孕妇运动影响后代代谢的机制,研究人员检测了孕期经转轮运动处理雌鼠的子代在胚胎第13.5天、及出生后0天、4周及52周时肝脏基因表达谱的变化,发现孕鼠运动显著增加了后代肝脏中脂肪酸代谢,胰岛素信号传导,蔗糖代谢等相关基因的表达,而表观遗传修饰可能是介导母体运动调控后代代谢相关基因上调的关键机制。

DNA甲基化作为最常见的表观遗传修饰,可导致CpG密集启动子的基因表达受到抑制,而DNA去甲基化能通过将5-甲基胞嘧啶(5-mC)转化为5-羟甲基胞嘧啶(5-hmC),诱导基因的重新激活和表达。基于此,研究人员检测了高脂饮食(HFD)且久坐不动以及转轮运动处理孕鼠的后代肝细胞中基因组DNA的总5-mC和5-hmC水平,结果发现孕鼠运动确实可以降低后代肝细胞中的5-mC水平而增加5-hmC水平,而且肥胖孕鼠也可通过运动消除其由于HFD增加的后代肝细胞甲基化水平的影响。

进一步甲基化特异性验证后,发现孕雌鼠运动确实特异性诱导了后代肝中参与糖和脂肪酸等代谢的基因启动子处5-mC到5-hmC的转化,从而增加了肝脏代谢基因的表达,且这种作用从受孕后第13.5天就开始了,并一直保持到了妊娠结束。考虑到AMPK已被证明在许多锻炼中具有有益作用,可以磷酸化TET2使之变得更稳定,DNA去甲基化又是通过TET酶介导的,研究人员对其中关联进行了研究。

结果发现,母体运动会激活后代肝脏中的AMPK-IDH-αKG-TET信号传导,增加了去甲基化水平,继而上调了原代肝细胞中的葡萄糖和脂肪酸代谢水平,增强了肝功能。


孕鼠运动会诱导后代肝基因启动子中DNA去甲基化


孕鼠运动激活后代肝细胞中的TET信号

孕雌鼠运动可在胚胎早期就诱导后代肝脏中的DNA去甲基化,研究人员猜测可能是其血清中的某些循环因子所诱导的。为了确定可传递孕妇运动对胎儿成肝细胞有益作用的物质,研究人员通过LC-MS (液质联用)对久坐或运动的孕鼠血清进行了检测比较,从中鉴定出了可穿过胎盘屏障,在胎盘中高表达,且可增加AMPK磷酸化的蛋白质SOD3,并通过实验验证了母体运动确实可以显著增加胎盘和和胎儿血清中SOD3的分泌,之后SOD3通过AMPK-TET轴介导的DNA去甲基作用促进肝脏代谢基因的表达。


肝细胞特异性SOD3敲除削弱了孕鼠运动对后代肝脏TET-AMPK信号转导轴和糖代谢的影响

在明确SOD3是一种运动诱导的胎盘来源蛋白,可通过影响表观遗传变化改善后代肝脏糖代谢后,还有一个问题存在:SOD3是如何被诱导产生的呢?研究人员继续对不同处理孕鼠的胎盘进行了转录组分析,从中鉴定并验证了转录因子维生素D受体(VDR)可被运动所激活,而VDR和维生素D信号的表达可以介导胎盘Sod3表达。

此外,为了进一步验证SOD3在其中的重要作用,研究人员招募了一些孕妇参与者,统计其日常体育锻炼情况,并检测了其血清和胎盘中的SOD3水平,分析后发现孕妇的胎盘成熟和日常身体活动与其胎盘SOD3呈正相关性。


妊娠期和体育锻炼对孕妇SOD3水平的影响

简而言之,该研究揭示了孕期运动可以改善后代代谢健康的潜在机制,其中的关键介导蛋白或可作为控制代谢疾病向下一代的传播的新型靶点。另外,该研究也提醒了大家,孕期还是多运动为好!维生素D的补充也不能少!

参考资料:

[1]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S155041312100111X?via%3Dihub

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