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砷剂疗法的前世今生:「吃最毒的药,治最难的病​」,「砒霜」抗癌再登 Cell 子刊

2021/01/06 丁香学术
导读:以毒攻毒

本文转载自“丁香学术”微信公众号。

砒霜」,是一种闪耀在世界历史与文学作品中的物质,一直被认为是毒药的代名词。在古代,它廉价易得,急性中毒后又没法抢救,因而被广泛使用,可以说是跨越了阶层、地域与时空的 「经典毒药」

从《水浒传》中的武大郎,到拿破仑与他的老对手英国国王乔治三世,再到清末的光绪帝。他们的死亡,与砒霜都脱不了关系。

作为一种毒药,砒霜也是各个国家的传统医学中的重要组成部分。在青霉素出现之前,治疗梅毒的一线药物就是砒霜,疯王乔治三世砒霜中毒的原因,也是因为他患有的精神问题需要砒霜来治疗。

我国文化中自古以来就有「以毒攻毒」的理念,对「砒霜」的药用价值也早有研究。但真正将砒霜入药带入现代医学的,还要从几个中国学者说起。

砒霜抗癌第一战

1971 年,在哈尔滨医科大学附属第一医院工作的张亭栋从同事韩太云得知到一个治疗淋巴结核的老方,老方中含有用含砷、汞和蟾毒等多种剧毒物质。这个方子在民间也被用来治疗癌症

张亭栋也发现这个药方中的砒霜,也就是三氧化二砷(以下简称 ATO),是该方中唯一有效的治疗性分子,汞和蟾毒反而会导致严重的副作用。


图片来源:知网

1973 年,张亭栋与韩太云在当地的《黑龙江医药》发表了一篇题为《「癌灵注射液」治疗 6 例白血病初步临床观察》的论文[1]。

在该论文中,张亭栋与合作者们首次用现代医学的检验方法评估了由 ATO 与汞组成的「癌灵注射液」(癌灵 1 号)对白血病的治疗作用。这篇一开始没引起太多人注意的论文,却为血癌治疗领域打开了一扇全新的大门

随后的几年中,张亭栋先后发表了数篇临床研究论文,并将白血病的范围进一步细分到了急性白血病,并报道了使用癌灵 1 号能够实现完全缓解。


图片来源:知网

在 1979 年一篇发表在《黑龙江医药》题为《癌灵一号注射液与辩证论治治疗急性粒细胞型白血病》的研究中[2],张亭栋与合作者对 55 名急性粒细胞白血病患者的治疗效果及性能进行了分析,发现癌灵 1 号的总缓解率为 70%,甚至有 12 例达到完全缓解。这是非常惊人的疗效。


图片来源:知网

随后的十余年中,张亭栋将砷剂的适应症扩展到了急性非淋巴细胞性白血病,并最终发现,砷剂对急性早幼粒白血病(APL)的疗效极佳,完全缓解率过半。1992 年发表在《中国中西医结合杂志》的题为《癌灵 Ⅰ 号结合中医辨证治疗急性早幼粒细胞白血病 32 例》的论文[3],就报道了相关临床实验的结果。该结论后续也得到其他研究的证实。

但遗憾的是,由于所有论文都是发表在中文期刊上,张亭栋的研究并未引起全球医学界的关注。与之形成鲜明对比的,是几乎在同一时间被国际医学界发现的全反型维甲酸(ATRA)。ATRA 在上海第二医学院王振义团队的研究中,被发现拥有治疗 APL 的优秀疗效,因为相关论文发表在英文期刊上,也得到国际学术界的广泛好评。

直到 1996 年,ATO 走出国门的事情才出现转机

走出国门

1994 年前后,刚刚回国不久的陈竺教授夫妇注意到了张亭栋的研究,并发现其蕴含的巨大潜力。他们认为这样的优秀的药物值得让全世界知道。两人遂开始合作,对 ATO 治疗 APL 进行了基础机制研究


图片来源:Blood

1996 年,二人合作在国际血液病顶级期刊 Blood 发表了题为 In vitro studies on cellular and molecular mechanisms of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia: As2O3 induces NB4 cell apoptosis with downregulation of Bcl-2 expression and modulation of PML-RAR alpha/PML proteins 的研究[4],报道了砷剂治疗 APL 的分子机制

该研究不仅开启了人类对 ATO 抗癌机制的探索,还终于让这一国产发现走向了世界。


图片来源:Science

该研究的发表,迅速在国际血液病领域引发了巨大的轰动。Blood 论文发表的一天后,Science 上就刊登一篇题为 Ancient Remedy Performs New Tricks [5] 的专题报道,将这份中国传统医学的「馈赠」推到 APL 治疗的风口浪尖。



图片来源:Blood

1 年后,陈竺夫妇与张亭栋携手王振义,在 Blood 上同时发表了两篇题为 Use of Arsenic Trioxide (As2O3 ) in the Treatment of Acute Promyelocytic Leukemia (APL): I. As2O3 Exerts Dose-Dependent Dual Effects on APL Cells[6] 与 Use of Arsenic Trioxide (As2O3 ) in the Treatment of Acute Promyelocytic Leukemia (APL): II. Clinical Efficacy and Pharmacokinetics in Relapsed Patients 的系列临床研究[7]。报道了 ATO 在 APL 与 APL 复发患者中的神奇疗效

这些论文在医学界引起了巨大的轰动,直接将砷剂带向了 APL 疗法研究的最前线。其分量之重,影响之大,从第二篇论文作者列表的三个中国工程院院士的名字中可见一斑。

砷剂,不只是血癌

随后的二十多年中,无论是国内 ATO 研究的「先行者」,还是世界上其他国家的「跟随者」,都开始对 ATO 的抗血癌机制展开了研究。也开始注意到砷剂的应用,远不止治疗 APL 这么简单。

在张亭栋和他的合作者最早期的研究中,就发现「癌灵一号」不仅对血癌有奇效,还能够治疗诸如淋巴瘤和食管癌的其他癌症。

进入二十一世纪后,各国的学者也发现了一样的现象。ATO 在部分肝癌和多发性骨髓瘤中表现出一定的疗效

让医学者苦恼的是,ATO 在其他癌症的疗效飘忽不定,并不像它在 APL 中那样能够化腐朽为神奇。

如何让 ATO 更有效的帮助其他癌症的患者,成为了砷剂研究者们下一个需要解决的问题。而精准医疗概念的兴起,为砷剂研究者们指明了新的方向。


图片来源:Cancer Cell

2020 年 12 月 24 号,来自上海交通大学瑞金医学卢敏团队Cell 子刊 Cancer Cell 上发表了题为 Arsenic Trioxide Rescues Structural p53 Mutations through a Cryptic Allosteric Site 的研究[8],报道了 ATO 是如何通过砷原子填补明星抑癌基因 p53 的空腔,以维持后者的稳定,并恢复 p53 抑癌功能的全新机制。这意味着砷剂在治疗结构突变型 p53 癌症中具有巨大的潜力

全世界一半的癌症患者具有 p53 突变,其中带有结构性突变的人群也不在少数。利用精准医疗,现代医学能够快速的识别出适合使用砷剂治疗的人,并造福广大的癌症患者。该发现也使得砷剂的未来,比 APL 更加广阔。


图片来源:未来科学大奖

2016 年与 2018 年,砷剂先后获得了欧盟与 FDA 的批准,成为 APL 治疗的一线疗法。在 2020 年,在 ATO 与 APL 研究中作出突出贡献张亭栋与王振义共同获得了未来科学大奖,表达了中国科学界对砷剂的肯定

我们也由衷的希望,这个来源于中国传统医学的药物,能够拯救更多患者的生命。

资料来源:

1.韩太云等,「癌灵注射液」治疗 6 例白血病初步临床观察, 黑龙江医药,卷 3, 1973.

2.张亭栋 和 荣福祥,癌灵一号注射液与辨证论治治疗急性粒细胞型白血病, 黑龙江医药,卷 04, 1979.

3.张亭栋等,癌灵 Ⅰ 号结合中医辨证治疗急性早幼粒细胞白血病 32 例, 中国中西医结合杂志,卷 03, 1992.

4.GQ Chen,. et al. In vitro studies on cellular and molecular mechanisms of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia: As2O3 induces NB4 cell apoptosis with downregulation of Bcl-2 expression and modulation of PML-RAR alpha/PML proteins, Blood, p. 88 (3): 1052–1061., 1996.

5.J. Mervis, Ancient Remedy Performs New Tricks, Science, 1996.

6.X.-G. S. W. T. S.-M. X. J. Z. X. C. Z.-G. H. J.-H. N. G.-Y. S. P.-M. J. M.-M. L. K.-L. H. C. N. J. M. P. Z. T.-D. Z. P. P. T. N. K. K. W. M. Guo-Qiang Chen, Use of Arsenic Trioxide (As2O3 ) in the Treatment of Acute Promyelocytic Leukemia (APL): I. As2O3 Exerts Dose-Dependent Dual Effects on APL Cells, Blood, 1997.

7.G.-Q. C. J.-H. N. X.-S. L. S.-M. X. Q.-Y. Q. J. Z. W. T. G.-L. S. K.-Q. Y. Y. C. L. Z. Z.-W. F. Y.-T. W. J. M. P. Z. T.-D. Z. S.-J. C. Z. C. Z.-Y. W. Zhi-Xiang Shen, Use of Arsenic Trioxide (As2O3 ) in the Treatment of Acute Promyelocytic Leukemia (APL): II. Clinical Efficacy and Pharmacokinetics in Relapsed Patients, Blood,1997.

8.Shuo Chen,. et al. Arsenic Trioxide Rescues Structural p53 Mutations through a Cryptic Allosteric Site, Cancel Cell, 2020.

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