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Nature子刊:改写儿童脑损伤规则!二甲双胍可修复脑损伤、改善认知

2020/07/31 生物探索
导读:全世界患有脑瘤的儿童可能会从这项发现中受益。

众所周知,脑部放疗是治疗脑部肿瘤疾病的有效方法。然而,因此而造成的脑部损伤、认知功能下降往往是患者不得不付出的代价。

2019年11月,加拿大多伦多大学医学科学研究所的一支研究团队发表在《Science Advances》的一篇研究报告表明,二甲双胍能够激活大脑中的神经干细胞和祖细胞,修复大脑损伤

时隔半年多,该研究团队有了更进一步的发现:二甲双胍有望改写儿童脑损伤治疗的游戏规则。与安慰剂治疗相比,二甲双胍可显著恢复儿童脑肿瘤患者因颅脑放疗导致的认知和神经损伤,并且在女性患者中疗效更为显著。这一研究成果于当地时间7月27日发表在《Nature Medicine》上。


https://doi.org/10.1038/s41591-020-0985-2

该报告的通讯作者、多伦多大学唐纳利细胞和生物分子研究中心Cindi Morshead教授说:“这项研究的新颖之处在于同时研究了动物模型和人类参与者,并且所得结果均支持二甲双胍在记忆和大脑恢复方面的能力。”

小鼠实验

哺乳动物的大脑中含有常驻前体细胞群,这些细胞是促进神经发育的关键,并且这种作用持续到成年期。因此,有观点认为,激活内源性前体细胞(NPC)就能促进大脑修复。

此前有研究表明,二甲双胍能够通过激活NPCs中的非典型蛋白激酶C(aPKC)–CREB结合蛋白(CBP)通路促进神经的发生。因此,在这项实验中,研究人员对二甲双胍是否具有帮助认知和大脑修复的治疗潜力进行了验证。

研究人员首先对幼年小鼠进行脑部放疗,在1-2天后,小鼠大脑内负责嗅觉记忆的脑室下区(SVZ)以及负责空间学习、记忆的海马齿状回(DG)均出现至少50%以上NPCs减少的情况,并且DG区域的干细胞群缺失在放疗5周后仍然存在。不过,如果小鼠在放疗后第一天开始接受二甲双胍(每天200mg/kg)治疗,25天后其大脑DG区域的干细胞缺失情况将完全恢复。

随后,研究人员测试了小鼠在放疗后认知上的变化以及经二甲双胍治疗后的恢复效果,发现辐射造成了雄性空间认知能力受损,雌性的工作记忆能力受损,同时二甲双胍能够有效挽救雌性小鼠的认知障碍问题,但雄性小鼠的认知障碍却并未得到缓解。这些结果支持在人体试验中对二甲双胍改善大脑损失的潜力进行进一步验证。


头颅辐射会导致细胞和认知缺陷,二甲双胍可以挽救磁性小鼠的这些缺陷

人体实验

在初步临床实验中,研究人员将24名儿童脑肿瘤幸存者分为两组,分别接受12周先二甲双胍(A)、后安慰剂(B)治疗和先安慰剂(A)、后二甲双胍(B)治疗,在两药交换时有10周的药物冲刷期。

随后研究人员从工作记忆、陈述记忆和信息处理速度三方面对患者的认知受损及治疗后的改善情况进行了测试,发现二甲双胍的治疗效果明显优于安慰剂。进一步分析显示,二甲双胍能促进人脑白质的修复,但是与神经生成有关的海马体却没有发生变化。


二甲双胍可修复白质损伤

治疗期间最常见的不良事件包括呕吐、腹泻、头痛、疲劳和恶心,未发生严重不良事件。二甲双胍治疗组的不良事件平均为2.5次,安慰剂组的不良事件平均为1.6次。

该报告的作者之一、多伦多市疾病儿童医院血液科主任Eric Bouffet说:“这项研究表明,我们可以修复与辐射至大脑有关的一些损害,全世界患有脑瘤的儿童可能会从这项发现中受益。”

参考资料:

1.Assessment of cognitive and neural recovery in survivors of pediatric brain tumors in a pilot clinical trial using metformin.

2.Drug stimulation of neural stem cell repair leads to promising impact on treatment of childhood brain injury.

3.《自然》子刊:二甲双胍能修复大脑损伤改善认知!首个III期试验发现,二甲双胍提高了接受过颅脑放疗儿童脑瘤患者的工作记忆和陈述记忆.

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