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中和抗体会成为新冠病毒治疗的抗体药物吗?从抗体制备方面讲一讲

2020/07/13 义翘神州
导读:科研人员担忧病毒变异会出现传染性更强或致死率更高的毒株,会影响抗体药物或疫苗的研发。

多个新冠病毒疫苗的临床试验结果使人们看到了防治病毒感染的希望。但是疫苗作为病毒防治的第一条防线在一些人群中并不能起到保护作用,比如免疫力低下的老人。通过注射中和抗体能够给高危人群带来一定时间的预防保护,也可能是一种有效的治疗方式。目前,全球科研人员已经获得近百种新冠病毒单克隆中和抗体,并且至少有4种已经进行临床试验阶段。相信在这些抗体中科学家能够开发出有效的治疗新冠病毒的抗体药物。

新冠病毒单克隆抗体的分离主要包含以下几个方面:

从患者外周血单核细胞(PBMCs)筛选抗体是目前主要的治疗性单抗来源。高福等从PBMCs中分离出特异性的单个记忆B细胞,制备一系列IgG1抗体,筛选出4种可有效结合新冠病毒RBD蛋白的抗体,并且抗体联合使用还会出现协同作用。严景华等用同样的方法获得的CB6抗体,已经完成恒河猴动物实验,进入临床阶段。

单细胞测序技术加速了中和抗体的筛选。谢晓亮等通过高通量单细胞RNA和VDJ测序技术,从康复者血液中获得能够有效抑制新冠病毒的抗体,并在短期内具有预防效果。

较为传统的人源化小鼠平台也是中和抗体制备的中坚力量。Christos等人利用来自人源化小鼠及康复者的血清,获得重组的全人源抗体,经过检测能够与RBD蛋白结合,获得大量不同序列、特异性结合和抗病毒活性的单克隆抗体。Bosch等人通过H2L2全人源小鼠平台,通过杂交瘤技术获得4种与新冠病毒S蛋白存在交叉反应的抗体,并且47D11同时表现出抗新冠病毒和SARS病毒S蛋白的交叉中和活性。

在新冠病毒抗体中还有一类比较特殊的抗体,从SARS感染者中获得中和抗体。复旦大学的应天雷等首次发现来自SARS患者的抗体能够与新冠病毒的RBD结合,可以单独或与其他抗体联合使用用于预防和治疗新冠病毒。David Veesler等人利用SARS患者的外周血单核细胞进行记忆B细胞筛选,发现S309能够与RBD结合,有效中和新冠病毒和SARS。

从以上几篇文章可以看出,新冠病毒抗体的主要靶点是S蛋白的RBD区域。但是目前新冠病毒已经出现多次变异,尤其是D614G突变体已成为全球主流毒株。因此科研人员担忧病毒变异会出现传染性更强或致死率更高的毒株,会影响抗体药物或疫苗的研发。Scripps等人发现RBD区域的突变G476S显著的降低了中和抗体的效应

研究人员普遍认为随着病毒的扩散,造成新冠病毒的突变率发生改变。正如每一个感染者就是一个移动的生物反应器。病毒在人体内经过兆亿次的碱基配对,以及千万级的患者数量,使得病毒发生突变的概率越来越高。这些突变就像一个个移动的靶标,尤其是RBD区域的突变,给抗体药物的研发带来重重困难。新冠病毒S蛋白三聚体构象是动态变化的,存在开关构象。在这种构象变化过程中可能会屏蔽抗体结合的抗原表位,降低亲和力和结构概率,无形中给抗体药物开发增加了一道屏障。

中和抗体的“竞争对手”就是细胞表面的ACE2,在抗体亲和力上需要有更强的结合力。在体外测得ACE2与S蛋白的亲和指数约为10 nM,因此推测有效的中和抗体,亲和指数应在1 nM。至于抗体结合的动力学指标还有待测算。

抗体药物研发过程中,需要对药物的动力学、效价、免疫原性等进行评估,否则有可能会而被迫在临床Ⅲ期终止研发,带来严重的经济损失。因此,在临床前或临床研究中,需要选择合适的抗药抗体进行免疫原分析,目前一般选择特异的中和或非中和抗独特型抗体。

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