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Nature: “乘风破浪”的裸鼹鼠,不怕癌症是因为这个“超能力”?

2020/07/06 生物探索
导读: “乘风破浪”的裸鼹鼠,自带“主角光环”。

裸鼹鼠(Heterocephalus glaber),栖息于东非本地的啮齿类动物。它们可以存活长达30多年,并且具有高度的抗癌性,仅在圈养动物身上观察到过少数癌症病例。这种大牙齿、小眼睛的冷血生物对某些类型的疼痛免疫,可以在没有氧气的情况下存活18分钟,并且几乎完全免疫癌症。研究人员着迷于它的“主角光环”。


裸鼹鼠,为何能几乎完全免疫癌症?如果能了解这不同寻常的抗癌能力背后的“秘密”,或许就可以增加对人类早期疾病的了解,并带来预防或者更好地治疗癌症的新方法。于是,科学家们开始了研究。2013年,来自美国罗彻斯特大学的Andrei Seluanov与Vera Gorbunova在《Nature》杂志上发表研究表示,裸鼹鼠不会患癌,是因为它们组织中具有非常丰富的高分子量透明质酸(HMW-HA),通过大量分泌高分子量透明质酸来降低H-Ras V12与SV40 LT组合触发的恶性肿瘤转化过程。这一研究提出了裸鼹鼠抗癌的具体分子机制。


https://doi.org/10.1038/nature12234

转眼2020年,来自英国剑桥大学Fazal Hadi等领导的研究人员对这一结论提出了质疑。同样发表在《Nature》杂志上的新研究表明,裸鼹鼠细胞对SV40LT和HRASG12V组合引发的肿瘤转化过程非常敏感。裸鼹鼠与众不同的是微环境,即细胞和细胞周围分子的复杂系统。与这种微环境的相互作用阻止了癌症的初始阶段,而非以前认为是健康细胞内的抗癌机制。


https://doi.org/10.1038/s41586-020-2410-x

具体来说,在这项新研究中,研究人员在两个不同的启动子(Pgk1与EF1A)的控制下,将SV40LT与/或HRASG12V的sgRNAs通过慢病毒载体运送进入裸鼹鼠细胞中。通过使用慢病毒载体,研究人员共建立了从11只裸鼹鼠中5个不同器官(肠、肾、胰腺、肺和皮肤)中得到的不同细胞系。通过使用美国罗彻斯特大学的方案对这79个细胞系进行检测,他们发现同时表达SV40LT与HRASG12V的细胞会产生明显的肿瘤细胞克隆。

基于这些结果,研究人员测试了表达SV40LT和HRASG12V的细胞系的致瘤潜力。将SV40LT和HRASG12V的裸鼹鼠细胞皮下注射至免疫缺陷型小鼠中,并检测小鼠的肿瘤生长。第5天,带有SV40LT和HRASG12V裸鼹鼠细胞系的小鼠中检测到肿瘤块。第40天,所有SV40LT和HRASG12V裸鼹鼠细胞系都被安乐死并收集了肿瘤,而对照以及SV40LT单独的裸鼹鼠细胞甚至在注射后60天都没有显示出任何肿瘤生长的迹象。

之后通过一系列试验验证,剑桥大学的研究人员最终得出结论,裸鼹鼠细胞对于SV40LT和HRASG12V组合的导入引发的恶性肿瘤转化过程没有抵抗能力。因此,裸鼹鼠细胞抗癌的关键机制是非细胞自主的,也可能由细胞独特的微环境和/或免疫系统来解释。

对此,2013年美国罗彻斯特大学的研究作者也发表回应表示,我们和Hadi等人在肿瘤发生实验之间的关键区别是用于驱动致癌HRAS表达的启动子的强度。裸鼹鼠细胞的确相比于小鼠细胞具有更强的抗癌能力,但是这种差异只有在癌基因表达水平中等时才能出现,人为的高RAS表达量可能会超越裸鼹鼠中存在的天然抗癌机制。


总而言之,这些研究结果彻底改变了我们对裸鼹鼠抗癌能力的认识。如果能够了解这些动物免疫系统的特别之处,以及它们如何保护自己免受癌症侵袭,或许我们能够制定干预措施来预防人类癌症。

参考资料

Secrets of naked mole-rat cancer resistance unearthed

Chemical that makes naked mole rats cancer-proof discovered

Nature争鸣| 裸鼹鼠抗癌能力之争:HRAS表达量可能是关键决定因素

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